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同样获得诺贝尔奖的阿维菌素与河盲症治疗

日期:2018-03-25 17:33 来源未知 编辑:浏览器下载 被关注:

10月5日揭晓的诺贝尔生理和医学奖中,除了奖励给中国药学家屠呦呦发现抗疟疾的青蒿素和双氢青蒿素外,该奖还授予了美国科学家威廉·C·坎贝尔、日本科学家大村智,他们两人的贡献是发现了阿维菌素,这种药品从根本上降低了河盲症和淋巴丝虫病的发病率,对其他寄生虫疾病也有出色的控制效果。
青蒿素的发现有一段颇具争议的历史,也充满了传奇色彩,而阿维菌素的发现以及应用也同样如此。根据阿维菌素合成的伊维菌素最初只是兽药,后来以免费赠药形式广泛用于河盲症的治疗,拯救了无数人的视力。由梁贵柏创作的《新药研发的故事》第三章就讲述了这个故事,该书于2014年由上海三联出版社出版。本文系该书第三章内容(有删节), 由上海三联出版社授权澎湃使用。

在默沙东研发的众多新药里,抗寄生虫病的伊维菌素(Ivermectin)是颇具传奇色彩的。
当地时间10月5日,诺贝尔委员会宣布2015年诺贝尔生理学或医学奖得主。中国药学家屠呦呦,爱尔兰科学家威廉·坎贝尔、日本科学家大村智获奖。  CFP 图
伊维菌素:匪夷所思的寄生虫药
1970年代中期,默沙东的研究人员与世界各地的研究机构合作,收集了大量的土壤样品,从中培养、筛选和寻找新型的抗微生物的活性物质。结果,在收集到的4万多个土壤样品里,只有在一个土壤样品的培养和筛选过程中,发现了一类全新的抗寄生虫的化合物。这个唯一的土壤样品是日本东京的北里研究所提供的(编者注:发现者即诺奖得主大村智),它来自东京郊外的一家高尔夫球俱乐部。
当时默沙东的实验人员将这个土壤样品的培养液用于一些常见的寄生虫,他们发现所有的寄生虫被杀得一干二净。欣喜之余,他们从盛满培养液的烧瓶中取出几滴,放到另一个烧瓶里大量稀释之后,再用于那些寄生虫,结果还是把所有的寄生虫杀得一干二净。实验人员将这个已经稀释过的培养液又稀释了一次,得到的杀虫效果仍旧是一样的。由欣喜转为惊讶,实验人员连续将这个培养液的稀释过程重复了好几次之后,发现它还有很强的杀虫效果。于是,他们确信无疑,这个土壤的培养液里一定存在着罕见的高效抗寄生虫的化学物质。
通过对该培养液里的菌种的分离和纯化,默沙东的研究人员找到了这些化学物质,将它们命名为艾维菌素(Avermectin)(编者注:发现者即威廉·C·坎贝尔,他于1957—1990年在默沙东工作,他的获奖工业也都在默沙东的实验室完成。)。艾维菌素是一些含糖的大环内脂类有机化合物,这个家族的不同成员对不同寄生虫的活性是不一样的,它们化学稳定性也有很大的差别,不是很理想。在深入研究的过程中,默克实验室药物化学部的研究人员把艾维菌素家族的一员,艾维菌素-B1(Avermectin-B1)的一个不饱和碳碳双键(C22=C23)通过氢化还原,一步简单的化学反应就做出了一个集中了艾维菌素家族不同成员的优点的新化合物,不但化学稳定性很好,而且生物利用度也有提高,它就是伊维菌素。
伊维菌素抗寄生虫的药性之强实属罕见,比如,每千克体重0.001毫克的口服剂量足以杀死狗体内的幼年心脏蠕虫(Dirolilaria immitis,俗称heart worm),即使对于伊维菌素不太敏感的牛食道口线虫(Oesophagostomum radiatum)和牛肺蠕虫(Dictyocaulus viviparus),每千克体重0.05毫克的口服剂量也就够了。相比之下,其他口服药物的用量在每千克体重40毫克以上。伊维菌素的适用面也很广,能有效地杀死各种线蠕虫、和跳蚤、虱子等寄生虫,每月一次用药几微克就可以有效地防止心脏蠕虫对狗的侵害。
寄生虫病在欧美发达国家的人群里已经很少见了,但是在欧美的畜牧业和宠物业,每年因为牲畜得寄生虫病而造成的商业损失不下40亿美元。兽用的伊维菌素上市之后,很快成为家畜和宠物抗寄生虫病的理想用药,年销售额接近十亿美元,日本的北里研究所也因此获得了可观的提成。最初的菌种经发酵后每立升培养液只能产生大约9微克艾维菌素,经过工艺部门的不断筛选和优化,新菌种发酵后艾维菌素的产量提高了5~6个数量级。多年来只有默沙东制药拥有能产生艾维菌素的唯一菌种,直到1999年,意大利的一家实验室才找到了第二个能产生艾维菌素的菌种,结束了默沙东制药对艾维菌素的垄断!
河盲症:谈虎色变的寄生虫病
在人口众多的第三世界国家里,各种各样的寄生虫病,比如热带的疟疾、血吸虫病等,依然严重地威胁着人民的健康。在撒哈拉沙漠以南的非洲国家里,流行着一种令人谈虎色变的寄生虫病,因为多发于居住在河边的人群,而且会导致患者失明,被称为“河盲症(river blindness)”。
河盲症患者。
在水源奇缺的撒哈拉沙漠以南地区,部落民族一般都沿河而居,以利生息、农耕和放牧。然而在那一带的河水里繁殖的黑蝇大多携带着一种被称为“盘尾丝虫(Onchocerca Volvlus)”的寄生虫蚴。在河边作息的人被黑蝇叮咬后,盘尾丝虫蚴便被注入体内,开始了在人体内的寄生周期。虫蚴在患者的皮下慢慢地长大,最长的成虫可达两尺!它们聚集于皮下,使患者奇痒无比。成虫一旦进入患者的眼睛,就会引起角膜的炎症,最终导致失明。在一些发病严重村落里,50岁以上的成年人中失明的患者可多达60%!
在研发伊维菌素的过程中,默沙东实验室的科学家们注意到了伊维菌素可以有效地杀死一种与盘尾丝虫很类似的马的寄生虫,他们敏锐地判断出伊维菌素也许能杀死盘尾丝虫,从而治愈河盲症。[1] 他们很快拟定了进一步研究的方案,递交给了当时主管研发的公司副总裁罗伊 · 瓦杰洛斯(Roy Vagelos)博士。单从账面上看,这又是一宗赔本的买卖。撒哈拉沙漠以南地区集中了世界上最贫困的国家,生活条件之恶劣、物质资源之匮乏难以想象,研发成本甚高的各大制药公司不可能在那个地区获得任何的利润。但是为了坚持以人为本,默沙东公司还是决定做这宗赔本的买卖。带着探索未知的好奇和征服疾病的强烈欲望,带着救死扶伤的责任和义务,默沙东的科学家远赴非洲,首先在塞内加尔开始了小规模的安评与临床试验,结果非常令人鼓舞,试验也很快扩大到马里、加纳、利比里亚、乍得等国。伊维菌素对于盘尾丝虫蚴的杀伤力之强同样也是匪夷所思:以每公斤体重150微克的剂量,患者一年口服一次足以杀灭体内所有的盘尾丝虫蚴!
通过了严格的安评之后,默沙东制药决定将兽用伊维菌素用于河盲症的治疗。但是由于河盲症仅发生在撒哈拉沙漠以南的非洲国家和少数拉美国家,美国没有病例,所以河盲症不是美国FDA的注册疾病,将伊维菌素用于河盲症根本就无法在美国申请报批。[2] 好在旅居法国的非洲移民中有少数河盲症的病例,使它成为法国医药管理部门的注册疾病,于是默沙东制药将人用伊维菌素(改名为MectizanTM)在法国申报并获得批准。
新的问题又来了:如何才能将伊维菌素送到河盲症高发地区居民的手里?那些国家不但没有成型的医保和公共卫生系统,而且很多地方连公路都没有,有些偏僻的村寨甚至连越野车也开不进去!尽管患者每年只须口服一次,但谁来为这些伊维菌素的生产和销售买单?不管药价定得多低,那近2千万河盲症患者和那8千多万受河盲症威胁的非洲老百姓都不可能买得起,但是免费捐赠又有悖于必须依靠利润才能有巨额投入新药(比如伊维菌素本身)研发的现代制药工业模式。面对这个两难的选择,从主管研发的资深副总裁晋升为默沙东首席执行官的罗伊 · 瓦杰洛斯博士在公司董事会的支持下,毅然决定向全球所有被盘尾丝虫感染和受到感染威胁的人群无限期无偿提供伊维菌素,直至河盲症这一公共健康问题彻底解决!
从1988年开始,默沙东与(美国前总统)卡特基金会合作,在众多志愿者的参与下,持续向撒哈拉沙漠以南地区的各个非洲国家分发伊维菌素。随后,伊维菌素的无偿捐赠又扩展到拉丁美洲的安提瓜、危地马拉、厄瓜多尔、委内瑞拉和哥伦比亚等国。鉴于在非洲国家和也门丝虫病与河盲症共存,1998年默沙东制药又将伊维菌素捐赠项目扩展至丝虫病的治疗。
截至目前,默沙东制药已为非洲、拉丁美洲及也门的117000个群体捐赠价值51亿美元的伊维菌素片,并为伊维菌素捐赠项目提供约4500万美元的直接资金支持。 在拉丁美洲的6个流行国家中有4个国家的河盲症传播已被遏制,在5个非洲国家的9个地区的传播也同样被遏制,没有新病例出现。
美国前总统卡特也表示:“默沙东制药的伊维菌素捐赠项目史无前例,25年来在为河盲症患者减轻病痛方面取得了重大进展。之前我们对解决非洲的河盲症的预期仅是控制,但目前一些非洲国家在彻底消灭河盲症方面取得了重大进展。在西半球,卡特中心及其合作伙伴近乎将河盲症彻底根除。因为默沙东制药的贡献、病症流行国家的支持以及强大的合作,我们可以预见一个没有河盲症的世界。”
2012年10月11日是世界视力日,启动伊维菌素捐赠项目25年后的今天,默沙东制药与合作伙伴共同庆祝了在消灭河盲症进程中取得的重大进展。河盲症是世界范围内导致可预防性失明的主要原因之一。据世界卫生组织的预测,伊维菌素的无偿捐赠有希望使河盲症在2020年前后从地球上绝迹,可以说是继牛痘灭绝天花之后,人类医药史上又一个伟大的成就。(原标题为“为了一个没有河盲症的世界”,现标题为编辑所加)
注释
[1] 由于盘尾丝虫引起的角膜炎症对视力的破坏是永久性的,不会因为伊维菌素杀死患者体内的盘尾丝虫而逆转。治愈河盲症,不仅可以解除患者皮下的瘙痒,还可以使早期的病人免于失明的痛苦,但不能使已经失明的晚期病人恢复视力。
[2] 由于人用伊维菌素不能在美国FDA报批,在无偿援助的初期,许多非洲国家的政府和老百姓都怀疑此举的动机,认为默沙东制药有可能在用非洲人做试验。但事实很快证明,伊维菌素是治疗河盲症高效而且安全的药物。

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